药物临床试验造假调查

过去的一年半时间,内地制药界经历了一场“大风暴”般的洗礼。

以2015年7月22日印发《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》为标志,国家食品药品监督管理总局(以下简称“食药监总局”)以“最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责”为要求,展开药品临床数据自查核查行动。被业内称为中国医药史上,监管部门对药物研发过程中临床试验数据问题的“最严核查令”。

截至2016年10月30日,食药监总局核查中心共组织检查员681人次,组成81个检查组,对分布在319家药企的148个新药注册申请品种进行了核查。

“风暴”过后的景象可以用惨烈来形容。截至2016年6月底,企业经自查主动申请撤回了1193个新药,占应自查总数的83%;2016年10月,食药监总局药品审评中心共承办新的药品注册申请中,已受理的有 209个,创全年最低水平,而上一年同期数量则为548个,且这一数字还是当年的最低峰。因为监管部门大幅收紧的药物临床试验质量审查标准,大陆药企如今已经不再像从前一样,随意提交新药注册申请,而是开始变得谨慎、小心。

药物临床试验,是药物研发链条上最重要的环节之一,指药企研发一款新药后,将药品送到医院,在人体(病人或健康志愿者)上进行的药物系统性研究。通过药物临床试验,药企能够了解新药对人体的疗效和毒副作用几何等情况。也就是说,一种药物,究竟有没有疗效、安全不安全,主要靠临床试验数据来衡量。

然而在过去很长一段时间内,因为行业发展不规范、监管能力跟不上等原因,临床数据造假或不规范现象像“潜规则”一样,在中国相关行业内大量存在,且一直未有得到社会足够的关注。

虽然此次突然对药物临床试验严格审查,让内地制药界出现了阶段性的“退潮”。但是仍需看到,药物临床试验造假是一个有着“悠久历史”的问题,其中牵涉多方利益,并非一两次核查能够改变。

正如“罗生门”一样,每一方都有委屈和不满、都希望将责任推到其他机构的身上。在这种背景下,单独依靠提高监管标准与力度,毕其功于一役,大幅提高大陆临床试验质量,进而希望提高国产药质量,效果尚待观察。

 

撤了83% :撤回保平安

“崩盘”、“不安”……一年多来,医药行业的朋友圈里流传着许多带有这些字眼的文章,文章都指向一件事——大量药企把自己的新药注册申请撤回了。而这都源于食药监总局开展的药物临床试验数据自查核查工作。

变化始于一年半之前。2015年7月22日,食药监总局发布《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告(2015年第117号)》(以下简称“第117号公告”)。该公告指出,所有已申报并在总局待审的药品注册申请人,须对已申报生产或进口的待审药品注册申请药物临床试验情况开展自查,确保临床试验数据真实、可靠,相关证据保存完整。申请人自查发现临床试验数据存在不真实、不完整等问题的,可以在2015年8月25日前向国家食品药品监督管理总局提出撤回注册申请。

根据食药监总局公开的信息,当时自查核查工作涉及1622个待审药品注册申请,其中新药948个、仿制药503个、进口药171个。

这只是一个开始。此后的一年多时间里,食药监总局又接连发布《食品药品监管总局关于进一步加强药物临床试验数据自查核查的通知》、《关于药物临床试验自查情况的公告》、《关于药物临床试验数据自查核查注册申请情况的公告(2016年第171号)》等文件,督促自查核查工作的持续进行。

上述一系列的自查核查公告,并没有立刻令众多药企掀起“撤回风潮”。业内人士告诉《凤凰周刊》记者,许多药企对于撤还是不撤曾犹豫了很久。

撤回显然会给药企带来不小损失,但是若等到检查人员在现场核查时发现数据存在问题时,尤其是弄虚作假,不但药品再也无法注册,相关责任人也可能会面临牢狱之灾。

另外,截至2016年9月底,食药监总局共核查117个注册申请,对其中存在真实性问题的30个作出了不予批准的决定,约占应自查核查品种的2%;对涉嫌数据造假的27个品种11个临床试验机构和合同研究组织(CRO)予以立案调查。

在这样的背景下,大部分药企最终做出了“撤回”决定。一位医药界人士告诉《凤凰周刊》记者:“先撤回吧,虽然自己也不确定有没有问题,但还是撤回保险一些。”

于是,一股“退潮”般的景象展现在世人面前。在符合公告要求的上市和进口注册申请的1622个新药品种中,除去免临床试验的193个申请,共计1429个需要进行自查的品种。截止到2016年6月底,主动撤回数量达1193个,占比83%。

2016年8月23日,北京协和医院临床药理研究中心,国家食药监局正在对I期临床试验研究室项目进行数据核查。

未撤回的仍有25%查出了问题

对于上述景象,有媒体以《八成新药临床数据涉假》为题进行了报道。对此,食药监总局于2015年10月专门发文反驳。一位药化注册司负责人表示,不能简单地把企业主动撤回归结为数据造假。实际上,企业自查主动撤回有多种原因,有的是不符合临床试验质量管理规范,影响试验结果科学性和准确性;有的是数据不完整,不可溯源,不足以证明申报药品的安全有效;也有的数据不真实,不排除有故意造假行为。

该表态说明,食药监总局认为临床试验的问题应该分为两类:一类属于不真实,一类属于“不规范”。按照食药监总局副局长吴浈2015年7月接受媒体采访时的表述:要严格区分数据“不真实”和“不规范、不完整”两类性质不同的问题。数据不真实问题,只要属于主观故意的,必须严肃查处。

由中国药学会主办的全国一级学术刊物《中国临床药理学杂志》2013年进行的一项调查显示,在临床试验的各个环节中,有47.80%的临床试验机构在试验实施过程中违规,更有高达85.70%的机构在试验记录环节存在问题。

此外,从官方口径来看,“不规范与造假”问题也多次被提及。2001年,食药监总局药品认证管理中心检查处处长曹彩在接受媒体采访时承认:“大部分的新药临床研究仍处于不规范状态,在这方面,中药新药的临床试验问题尤为突出。”

2004年,该局安全监管司药品研究监督处一位处长曾透露,在他们以往的监督检查中发现,临床试验存在较多不规范操作和违规问题。

十年后,2015年7月27日,吴浈在部署临床数据自查工作的电视电话会议上仍然表示:“目前药物临床试验中问题比较严重,不规范、不完整问题非常普遍。”

2016年初,食药监总局在给各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局下发的一则通知中指出:“近期,总局针对部分试验项目多、收费低的药物临床试验机构的数据进行现场核查,发现大部分试验项目存在数据不真实、不完整、不规范问题。”

此次核查发布的最新数据也表明,国内药品的临床数据真实性问题堪忧。截至 2016年9月底,食药监总局共核查117个注册申请。在这些注册申请中,发现存在真实性问题的有30个,占比25%以上。而且,这些数据得来的时间,是在大量企业主动撤回注册申请以后,继续坚持的注册申请本应在临床数据上更为扎实,也就是说,存在作假问题的比例应该比实际情况降低了。

“严进宽出”的监管模式亟待改善

2009年,食药监总局南方经济研究所、《中国处方药》和中国外商投资协会药品研制与开发行业协会(RDPAC)联合发布的《中国药物临床试验现状和发展》调研报告明确指出,中国药物临床试验发展的最大障碍是“严进宽出”政策,即药物临床试验审批期过长、流程繁琐,但对临床试验实施和上市后药物监管不足。

虽然2015年7月22日之后,食药监总局对存在真实性问题的30个品种作出了不予批准的决定,对涉嫌数据造假的27个品种11个临床试验机构和合同研究组织(CRO)予以立案调查,但在此之前,自 2001 年发布的《中华人民共和国药品管理法》规定,申请药品被“枪毙”、相关机构被处理之后,几乎查不到因临床试验阶段数据造假而被公开处理的药企、医院机构或 CRO 公司名单和信息。

相互指责的“罗生门”说明了中国临床试验问题背后的原因错综复杂,也和药物临床试验现状、企业的利益博弈,以及中国药品研发的整体发展水平密切相关。由此,也让业内人士普遍认为,此次掀起的“核查风暴”,能否形成长期效果有待观察。毕竟,“运动式”的监管难以持续和常态化,若不制度化,不能触及根本的矛盾点,难以扭转现实。

2015年8月,国务院出台《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》,其中提出要提高审评审批质量,严肃查处注册申请弄虚作假行为等目标和要求。这一《意见》被业内视为未来可能改变中国药物临床试验数据混乱现状的重要文件。

百瑞鼎辉医药研究有限公司总经理娄实认为,临床数据核查如何持续成为常态化监管还需要一个过程,但是中国药品研发监管的未来方向已经非常清楚,即按照全球药品临床试验管理规范(GCP)标准,围绕质量、安全性和有效性三个要素来检验中国药品的研发质量已是大势所趋。

本文节选自《药物临床试验造假调查》,原文刊载于《凤凰周刊》2017年第1期,总第602期。

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